线上论坛|创新型药物递送平台—外泌体的产业化应用

Author: Mika Huang Date: July 20, 2022

外泌体（40−150 nm）是细胞分泌的一种纳米尺度的小囊泡，参与细胞通讯、免疫应答、抗原呈递、细胞分化、肿瘤侵袭等生理病理过程，已成为生命科学研究最火爆的前沿领域之一。外泌体因其携载亲本细胞的生物信息且广泛存在于多种体液中，在疾病的诊断、治疗和预后监测中具有重大潜力。

图1. 外泌体的分泌途径

图片来源：Raposo et al. J. Cell Biol., 2013, 200, 373-383.

2015年开始，基于外泌体的诊断与治疗的产业逐渐兴起，但该产业整体目前仍处于技术主导的萌芽阶段，已上市的产品屈指可数。基于外泌体的治疗制剂仍处于研发早期，目前尚无产品上市。其中，最早将外泌体产品推入临床的当属美国的Aegle Therapeutics（Woburn, US），用于二度严重烧伤患者的治疗。工程化外泌体方面，美国的 Codiak Biosciences 公司研发的外泌体抗肿瘤药物 exoIL-12，exoSTING 以及 exoASO-STAT6 已进入Ⅰ期临床试验，其中，exoIL-12 表现出良好的安全性和耐受性，已达到I期试验的主要目标。作为首个直接应用于人体的工程化外泌体产品，exoIL-12 也是第一个通过I期临床的外泌体治疗候选药物（图2）。

图2. exoIL-12模式图

图片来源：Codiak公司官网

外泌体可通过人工装载蛋白、核酸和小分子药物等，将药物有效递送到相应部位，提高患者用药效率、降低给药频率以及减少全身暴露的副作用，由于其强“BUFF”特性，成为全球给予厚望的下一代革命性药物载体。相比于传统的游离型药物和人工合成的纳米药物，外泌体作为治疗制剂和药物载体具有许多优势，如：

ⅰ）可跨越血脑屏障；

ⅱ）稳定性更高、提高用药效率、降低用药频率和相对易保存；

ⅲ）免疫原性低且能够靶向到特定细胞和组织等。

图3. 游离药物、合成纳米颗粒和外泌体的递送特征

图片来源：Witwer et al. Nat Mat Rev, 2021, 6, 103-106

据不完全统计，近些年成立并布局外泌体相关领域的新兴创业公司有近100家，全球排名前二十的制药公司中，超过70%已经组建了外泌体的研发团队，或者与新兴的外泌体公司建立了战略合作关系。如Codiak、Evox、Capricor、Carmine、MDimune、Evotec等采用各自独特的技术手段，专注于提高外泌体的自然输送能力，开发重大疾病的全新治疗方法。

图4. 基于外泌体的药物递送开发的企业（以Codiak和Evox为例）

现阶段，外泌体产业化面临的最大的挑战是质量控制的标准化与临床转化。主要包括：

缺乏高通量、自动化、纯度高、成本低的外泌体大规模制备方法
开发高效的外泌体载药方法，建立标准化的外泌体载药平台
外泌体药物生产、临床和质量控制的标准尚未建立

建立可重复、大规模、高通量的GMP级外泌体的制备方法对于外泌体的治疗与应用开发至关重要。GMP对于外泌体质量要求主要体现在三个方面：上游的细胞培养系统、下游的纯化系统和外泌体终产品的质量控制。

图5. GMP级外泌体大规模生产流程

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